大学院医学研究科 教員紹介 駒場　大峰

　腎臓は，副甲状腺ホルモン（PTH）や骨細胞により分泌される線維芽細胞増殖因子23（FGF23）の調節を受け，尿中にリンを排泄するとともに，活性型ビタミンDを産生することにより，生体のカルシウム，リン代謝の恒常性維持において中心的な役割を担っている。このため，慢性腎臓病を有する患者では，二次性副甲状腺機能亢進症に代表される骨・ミネラル代謝異常が出現し，骨折リスクの増大のみならず，血管石灰化や心不全を介して生命予後に深刻な影響を及ぼす。
　慢性腎臓病の患者では，腎機能の低下による高リン血症の出現を防ぐため，リン利尿作用を有するFGF23とPTHの分泌が亢進している。腎不全に至るとFGF23とPTHの分泌はさらに亢進するが，腎機能の廃絶のためリン排泄は促進されず，高リン血症が出現する。FGF23はPTH分泌を抑制することも知られているが，腎不全患者では著しい高値を示すFGF23によってもPTH分泌は抑制されない。われわれは，FGF23が作用を発揮する上で必須となるKlothoの発現が腎不全患者の副甲状腺では低下していることを発見し，これによるFGF23抵抗性のため，著しい高値を示すFGF23によってもPTH分泌が抑制されないという病態を明らかとしてきた。
　腎不全患者の生命予後は未だ不良であるが，その背景には著しい高値を示すFGF23が関与している可能性が考えられている。しかし，腎不全患者においてFGF23が上昇する機序の詳細は明らかでない。そこでわれわれはPTHの役割に着目し，副甲状腺摘出術，カルシウム受容体作動薬など二次性副甲状腺機能亢進症に対する治療がFGF23産生を大きく抑制することを見出した。この研究成果はその後，PTHが直接的にFGF23産生を抑制する事実の発見につながるものであった。われわれはさらに骨細胞によるFGF23分泌の調節機構を解明すべく，骨細胞に発現するKlothoの役割に着目し，骨特異的にKlothoを過剰発現するマウスの作成にも取り組んでいる。また，急性腎障害に伴う骨・ミネラル代謝異常の病態におけるFGF23の役割の解明にも取り組んでいる。
　腎不全患者は低栄養の症例も少なくなく，これが不良な生命予後の一因であると考えられている。われわれは，脂肪細胞特異的にPTH/PTHrP受容体をノックアウトしたマウスを用いて，腎不全により上昇するPTHが脂肪細胞にも作用し，エネルギー消耗を惹起する事実の発見にも貢献してきた。腎不全患者は低栄養，筋力低下，慢性消耗など，悪性腫瘍に伴うカヘキシーに類似する状態にあることが知られており，本研究成果はこの病態の一端を明らかにするものであった。さらにわれわれは，国際的大規模コホート研究であるDOPPSのデータを用いて，透析患者におけるPTH値の上昇が体重減少に関連することを確認した。透析患者におけるPTH管理が，骨代謝の改善や心血管リスクの抑制のみならず，エネルギー消耗や低栄養の改善につながる可能性が示されたものと考えられ，今後の治療展開が期待される。